Existen dos estrategias terapéuticas principales relacionadas con los miRNAs. Los miARN que adquieren una ganancia de función en el tejido enfermo (p. ej., los miARN oncogénicos) pueden inhibirse mediante el uso de antagonistas de miARN, como los anti-miR y los antagomiR. Los miARN que muestran una pérdida de función (p. ej., los miARN supresores de tumores) se pueden restaurar mediante el uso de imitadores de miARN.
Mirna Therapeutics, Inc. está siguiendo la estrategia de «mímica» o lo que llamamos «terapia de reemplazo de miRNA». Por lo tanto, los miRNA supresores de tumores que muestran una pérdida de función en el cáncer pueden ser «reemplazados» por la terapia que involucra la reintroducción de los miRNAs en tejidos enfermos, reactivando las vías que conducen una respuesta terapéutica. En muchos casos, la reactivación de estas vías reguladas por miRNA interfiere con las propiedades oncogénicas de las células cancerosas, bloqueando la proliferación incontrolada e induciendo la cascada apoptótica. Por lo tanto, el reemplazo de miRNA se distingue de la estrategia de antagonismo de miRNA perseguida por la mayoría de las otras compañías y se destaca por las siguientes observaciones científicas:
La mayoría de los miARN expresados ??aberrantemente se expresan a niveles reducidos, lo que sugiere que los miARN en conjunto funcionan como supresores de tumores. Esta hipótesis se apoya en el hecho de que la inhibición del procesamiento general de los miRNAs endógenos induce la transformación celular oncogénica (Kumar et al., 2007, Nature Genetics).
Un imitador de miRNA tiene la misma secuencia que un myRNA natural y, por lo tanto, es poco probable que tenga efectos «fuera del objetivo». Un imitador de miARN simplemente reemplaza al miARN endógeno empobrecido, apuntando a los mismos genes que también se ven afectados por el miARN natural.
Dado que las terapias de miARN de Mirna son constituyentes normales de las células sanas, la introducción inadvertida de las terapias de miARN en las células sanas puede no resultar en toxicidad. Por lo tanto, es menos probable que sea necesaria la orientación específica del tumor de la terapéutica de Mirna.
Las terapias de miARN a menudo se comparan y, a veces, se confunden con las terapias de siARN (ARN de corta interferencia). Ambos, siRNAs y miRNAs funcionan en la ruta de RNAi y son similares en estructura; sin embargo, las aplicaciones terapéuticas de estos siguen distintos fundamentos y tienen distintos mecanismos de acción y resultados.
En células normales, un miARN supresor de tumores dado se expresa a un cierto nivel que es necesario y suficiente para modular la expresión génica para mantener un estado normal de sus vías asociadas. Debido a las aberraciones genéticas, que son parte del proceso del cáncer, este miARN podría expresarse a un nivel reducido, lo que resulta en un aumento de los niveles de muchos ARNm y, en consecuencia, en una mayor actividad de sus vías asociadas. Dado que muchos de estos genes originalmente suprimidos por el miRNA codifican oncogenes clave, la pérdida del supresor de tumor miRNA puede conducir a una conversión al estado canceroso. Los enfoques terapéuticos de ARNip aprovechan la vía de ARNi y están diseñados para dirigirse a un solo gen de interés e inducir la degradación completa de la diana. La razón para elegir un objetivo de ARNip particular se basa en proyecciones científicamente sólidas de si la inhibición podría proporcionar un beneficio terapéutico. La erradicación exitosa del objetivo previsto conduce a una inhibición de la ruta asociada.
La Terapia de Reemplazo de miARN de Mirna busca reponer el miARN supresor de tumores faltante introduciendo una imitación del miARN supresor de tumores. Este imitador de miARN funciona de manera similar al miARN endógeno y modula todo el espectro de genes y vías que también está controlado en las células normales por el miARN endógeno. Por lo tanto, los imitadores de miARN supresores de tumores brindan la oportunidad de dirigirse a múltiples genes relevantes para el cáncer de manera precisa. Las consideraciones de los efectos «fuera del objetivo» y la selección del «mejor objetivo» se vuelven irrelevantes, ya que los imitadores de miARN se comportan como las contrapartes naturales para las cuales las interacciones adecuadas entre el miARN y el blanco han evolucionado durante mil millones de años.
Artículo traducido de:
There are two main therapeutic strategies related to miRNAs. miRNAs that acquire a gain-of-function in the diseased tissue (e.g. oncogenic miRNAs) can be inhibited by using miRNA antagonists, such as anti-miRs and antagomiRs. miRNAs that show a loss-of-function (e.g. tumor suppressor miRNAs) can be restored by using miRNA mimics.
Mirna Therapeutics, Inc. is pursuing the ”mimic” strategy or what we refer to as “miRNA Replacement Therapy”. Thus, tumor suppressor miRNAs that show a loss-of-function in cancer can be “replaced” by therapy involving the re-introduction of miRNAs into diseased tissues, reactivating pathways that drive a therapeutic response. In many cases, reactivation of these miRNA-regulated pathways interferes with oncogenic properties of cancer cells, blocking uncontrolled proliferation and inducing the apoptotic cascade. Thus, miRNA replacement is distinguished from the miRNA antagonism strategy pursued by most other companies and is highlighted by the following scientific observations:
The majority of aberrantly expressed miRNAs is expressed at reduced levels, suggesting that miRNAs as a whole function as tumor suppressors. This hypothesis is supported by the fact that inhibition of general processing of endogenous miRNAs induces oncogenic cellular transformation (Kumar et al., 2007, Nature Genetics).
A miRNA mimic has the same sequence as a naturally occurring miRNA and is therefore unlikely to have “off-target” effects. A miRNA mimic simply replaces the depleted endogenous miRNA, targeting the same genes that are also affected by the naturally occurring miRNA.
Since Mirna’s miRNA therapeutics are normal constituents of healthy cells, inadvertent introduction of miRNA therapeutics into healthy cells may not result in toxicity. Thus, tumor specific targeting of Mirna’s therapeutics is less likely to be necessary.
miRNA therapeutics are often compared with and sometimes confused with siRNA therapeutics (short interfering RNAs). Both, siRNAs and miRNAs function in the RNAi pathway and are similar in structure; however, the therapeutic applications of these follow distinct rationales and have distinct mechanisms of action and outcomes.
In normal cells, a given tumor suppressor miRNA is expressed at a certain level that is required and sufficient in modulating gene expression to maintain a normal state of its associated pathways. Due to genetic aberrations, which are part of the cancer process, this miRNA might be expressed at a reduced level which results in increased levels of many mRNAs and consequently, increased activity of their associated pathways. Since many of these genes originally suppressed by the miRNA encode key oncogenes, the loss of the tumor suppressor miRNA may lead to a conversion to the cancerous state. siRNA therapeutic approaches take advantage of the RNAi pathway and are designed to target a single gene of interest and to induce complete degradation of the target. The rationale for choosing a particular siRNA target is based on scientifically sound projections of whether inhibition might provide a therapeutic benefit. The successful eradication of the intended target leads to an inhibition of the associated pathway.
Mirna’s miRNA Replacement Therapy seeks to replenish the missing tumor suppressor miRNA by introducing a mimic of the tumor suppressor miRNA. This miRNA mimic functions similarly to the endogenous miRNA and modulates the entire spectrum of genes and pathways that is also controlled in normal cells by the endogenous miRNA. Thus, tumor suppressor miRNA mimics provide an opportunity to target multiple cancer-relevant genes in a fine-tuned manner. Considerations of “off-target” effects and the selection of the “best target” become irrelevant as miRNA mimics behave like the natural counterparts for which the proper miRNA-target interactions have evolved over a billion years.
