El diagnóstico clínico de la IRC es poco sensible y específico, dado que en muchas ocasiones no se expresa más que por un agravamiento de la enfermedad de base. La cianosis sería el signo guía de la IRC secundaria a alteraciones primarias del intercambio de gases, pero a menudo es difícil de valorar.

La clínica de la hipercapnia tampoco es característica: taquicardia, flapping, alteraciones inespecíficas de la conciencia; a veces los pacientes refieren cefalea matutina que mejora a lo largo del día.

El cor pulmonale agrupa el conjunto de manifestaciones que traducen la repercusión de las enfermedades pulmonares crónicas sobre la circulación pulmonar (provocando hipertensión arterial pulmonar) y el corazón derecho: hipertrofia ventricular derecha y, finalmente, insuficiencia cardíaca derecha (ICD).

Las manifestaciones clínicas iniciales son inespecíficas, pero cuando hay ICD, los pacientes presentan edemas maleolares, ingurgitación yugular y reflujo hepatoyugular, con signos electrocardiográficos inconstantes y tardíos. Una onda R > 7 mm en V₁ es patognomónica de hipertrofia ventricular derecha, pero no se observa a menudo.

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La insuficiencia respiratoria crónica (IRC) únicamente puede diagnosticarse mediante la obtención de una muestra de sangre arterial (gasometría arterial) respirando aire ambiente si se confirma la presencia de hipoxemia persistente (PaO₂ < 60 mmHg), con hipercapnia (PaCO₂ > 45 mmHg) o sin ella.

El fracaso primario del intercambio de gases se traduce inicialmente por la presencia de hipoxemia sin hipercapnia. Las causas más frecuentes son la disminución de la fracción inspirada de oxígeno, las alteraciones en la relación ventilación/perfusión y el shunt. La mayoría de las enfermedades pulmonares pueden conducir a un fracaso del intercambio de gases tanto si afectan básicamente el parénquima (neumonía) como la pared alveolar y el intersticio (enfisema o fibrosis) o los bronquios (bronquitis crónica). En los estadios más evolucionados la hipoxemia crónica puede acompañarse de hipercapnia.

Los gases se mueven a través del pulmón por diferencias de presión entre la atmósfera y el alveolo. La coordinación entre la caja torácica, los músculos respiratorios y los sistemas nerviosos central y periférico constituyen la «bomba» ventilatoria que genera las diferencias de presión. El fracaso de la «bomba» ventilatoria conduce a la IRC en la que, además de la hipoxemia más o menos importante, se caracteriza por la presencia de hipercapnia. En estos casos la afectación parenquimatosa o bien no existe o bien no es la causa primaria de la IRC.

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