A pesar de que ambas entidades tienen aspectos similares, existen numerosos criterios clínicos, radiológicos y endoscópicos que permiten su diferenciación. Suele considerarse que un paciente está afecto de enfermedad de Cronh cuando, junto a una clínica compatible, existe una histología positiva que demuestra la presencia de granulomas no caseificantes o de fisuras o fibrosis transmurales, con relativa preservación de células mucoides.

También se considera que las formas sin afección rectal comprobada o afección aislada del intestino delgado son propias de este proceso.

Para la colitis ulcerosa se considera definitiva la existencia de una clínica compatible, con lesiones de distribución continua y la presencia de una histología sugestiva.

A pesar de todo, un pequeño grupo de pacientes no se puede catalogar por cumplir criterios de ambas entidades; en este caso se habla de colitis indeterminada, el seguimiento clínico de estos pacientes permite su ulterior catalogación más precisa.

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